「一直不阳的天选之子」到底强在哪里？Nature揭秘：有更高HLA-DQA2基因表达水平、更活跃免疫系统的人，能有效防止病毒扩散

转眼间，距离新冠疫情爆发已经过去了四年半的时间。从一开始的恐慌无措，到今天能够习以为常地面对一次又一次的感染，人们似乎已经习惯了与病毒共存。根据《人民日报》此前的报道，到2022年底，海南、浙江、四川等多地阳性感染率甚至在60%以上，也就是说我们中的大部分人都已经感染过至少一次新冠病毒 [1]。

那么剩下的一部分从未被感染过的人，为何能逃过一劫呢？这仅仅是一个概率问题吗？还是他们体内有什么特殊的秘密武器，可以抵抗新冠病毒的症状呢？

近日，英国帝国理工学院的研究团队发表在知名期刊《自然》上的一篇论文揭示了为何有些人至今未感染新冠。研究人员发现，这些能够抵御SARS-CoV-2病毒的人具有独特的免疫反应 [2]。

实验设计

研究人员招募了16名未接种疫苗且对SARS-CoV-2无抗体的健康年轻志愿者。这些志愿者在控制环境中通过鼻腔接种了野生型αSARS-CoV-2病毒株。随后，研究人员对参与者在接种前和接种后的多个时间点（接种前一天，接种后的第1、3、5、7、10、14、28天）收集了外周血单个核细胞（PBMCs）和鼻咽拭子样本，分别通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）和单细胞T细胞受体（TCR）及B细胞受体（BCR）测序进行分析。此外，研究人员还使用了细胞索引转录组和表面蛋白（CITE-seq）测量123种表面蛋白，以辅助细胞类型注释。总共生成了超过60万个单细胞转录组，包括371,892个PBMC和234,182个鼻咽细胞。

图1. 研究人员绘制的单细胞测序和受体测序图谱

“无症状感染者”第1天就出现显著的免疫细胞浸润

研究人员首先根据接种后的病毒感染情况，将16名志愿者分为三组：持续、短暂和中止感染组。持续感染组是在接种SARS-CoV-2病毒后，至少两次连续的鼻腔和/或咽喉PCR检测结果呈阳性的志愿者，他们同时会呈现相关症状。短暂感染组是在接种后1.5至7天之间显示出多次零星和边界阳性的PCR检测结果，但尚未达到持续感染的标准。中止感染组是在接种后的整个观察期间，PCR检测结果始终为阴性，未显示出持续或短暂的病毒复制。因此，他们分别对应了现实生活中常见的几种“阳了”以后的状态——严重症状，轻微症状，没有症状。

在持续感染组中，第7天检测到病毒RNA达到峰值，随后在第10至第14天迅速减少。尽管免疫细胞和上皮细胞中都能检测到新冠病毒的RNA，但有趣的是，病毒只能在上皮细胞内成功复制。这表明，上皮细胞或是主要的病毒复制“工厂”，而免疫细胞主要通过捕获周围细胞的病毒片段而表现出病毒RNA。

随后，研究人员检测了不同感染状态下，志愿者体内的干扰素反应。干扰素（Interferon）是一类由身体细胞在病毒感染或其他刺激下产生的蛋白质，因为能够干扰病毒的复制并调节免疫反应而得名。研究发现，在所有感染状态下，血液中的干扰素反应均早于鼻咽部的反应。在持续感染组中，干扰素信号在第5至第7天达到高峰，并持续到第14天。相比之下，短暂感染组和中止感染组显示出较早但较短暂的干扰素反应，这表明全身的干扰素信号可能通过淋巴系统传播，在局部感染部位之前启动。

同时，短暂感染组在感染后的第1天出现了显著的免疫细胞浸润（主要是CD4⁺和CD8⁺ T细胞浸润），随后在第10天出现了次级浸润，说明迅速的免疫反应有助于控制病毒复制。相比之下，持续感染组的免疫细胞浸润在第5至第7天后才开始，随后伴随病毒负荷的减少。中止感染组仅在第1天就显示出少量的CD4⁺和CD8⁺ T细胞浸润，这说明，正是这少量的T细胞，是防止病毒持续感染的“关键武器”。

中止感染组的这少量CD4⁺和CD8⁺ T细胞有何“过人之处”呢？

答案就藏在单细胞基因转录组的数据中。在志愿者接种前一天的基因表达数据中，研究人员发现那些在接种后没有发展成持续感染的个体，其PBMCs和鼻咽细胞中HLA-DQA2基因的表达水平显著高于发展成持续感染的个体。HLA-DQA2（人类白细胞抗原DQA2）是一个位于人类第六号染色体上的基因，属于HLA（人类白细胞抗原）系统中的一部分。

通过独立验证队列和交叉验证两种统计学方法，研究人员确认了HLA-DQA2高表达与预防持续感染之间的相关性，也就是说，HLA-DQA2至少可以作为预防新冠病毒持续感染的潜在保护性标志物。

图2. 新冠病毒感染过程中的上皮细胞和免疫细胞反应图谱

总结

尽管新冠已经慢慢淡出了我们的视线，但人类对它的研究却一刻都未曾停止。这是第一次，我们可以用如此庞大的数据库从单细胞层面来描述新冠感染后的免疫反应。这不仅为我们提供了通过遗传因素抵抗病毒感染的洞见，也为未来可能的预防策略提供了潜在的靶点，甚至对未来面对其他病原体的免疫防御策略也提供了重要参考。

参考文献：

[1]https://m.peopledailyhealth.com/articleDetailShare?articleId=98e7e5d916a349118d835ff3168289e0

[2] Lindeboom, R.G.H., Worlock, K.B., Dratva, L.M. et al. Human SARS-CoV-2 challenge uncovers local and systemic response dynamics. Nature 631, 189–198 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07575-x